各个实验室急于通过转基因动物模型研究新冠病毒，动物模型供不应求

新型冠状病毒疫情已在全球范围内蔓延，除却南极洲外的六大洲均已出现新型冠状病毒肺炎(COVID-19)确诊患者。截止目前，全球累计确诊病例已超过11万，死亡人数已破4000，其中意大利、韩国、伊朗、日本和美国的疫情形势十分严峻。迄今为止，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的特效药和疫苗仍未面世。相信大家都曾了解到，疫苗和药物在上市之前必然要经过严格的临床试验，从而验证其有效性和安全性。然而，在临床试验之前，相关的动物实验也极为重要。不仅如此，动物模型还有助于揭示病毒感染的具体发展过程，包括SARS-CoV-2，使我们对这些病毒有更为清晰的认识。在美国缅因州的一个寂静小镇上，位于巴尔港(Bar Harbor)的杰克逊实验室(Jackson Laboratory)是一家培育实验小鼠的机构。该实验室正忙于培育一批转基因老鼠，科学家们希望这些老鼠能帮助了解SARS-CoV-2。“我们已经被各种各样的请求压得喘不过起来了。”杰克逊实验室中负责老鼠库的神经生物学家Cathleen Lutz说道。由于新型冠状病毒疫情在全球爆发，且暂无消退迹象，杰克逊实验室已经收到约50个实验室的订单——生产共3000多只表达人类ACE2(hACE2)蛋白的实验小鼠。研究表明SARS-CoV-2正是利用hACE2这种受体蛋白入侵人体细胞，而正常小鼠似乎并不容易感染SARS-CoV-2。除却转基因小鼠之外，来自中科院武汉病毒所的研究小组发现恒河猴也能感染SARS-CoV-2。澳大利亚动物健康实验室的病毒学家S. S. Vasan领导的研究小组则发现雪貂对SARS-CoV-2易感。Nature News近日发表了题为 Labs rush to study coronavirus in transgenic animals — some are in short supply 的报道，报道称各个实验室均在通过转基因动物研究新冠病毒，导致转基因动物模型供不应求。

动物模型的感染实验可以给研究人员提供SARS-CoV-2感染的相关信息，从而阐明免疫系统的作用、病毒传播途径等。对此，美国威斯康辛大学麦迪逊分校的病毒学家David O'Connor评论道：“没有一个动物模型是完美的，因此我们需要的不仅仅是一种动物模型，而是多种。”恒河猴模型中科院武汉病毒所的病毒学家Chao Shan领导的研究发现：感染SARS-CoV-2的恒河猴病情相当轻微，没有发烧症状，但肺部X射线检查显示出类似人类COVID-19的肺炎症状。观察和解剖实验也证实了这一点，研究人员在感染3天后对其中两只猴子实施安乐死，6天后再次安乐死两只猴子，而剩余的两只猴子一直持续观察了三周。这些猴子体重均有稍微减轻，但似乎没有其他严重的症状。研究人员试图在恒河猴身上解决另一个紧迫问题——SARS-CoV-2是否可以潜藏于表面治愈患者的某些器官中。目前，出院患者核酸检测复阳现象并不少见，同时也是一个相当棘手的问题。此外，有迹象表明，人体免疫系统对病毒的剧烈反应可能会导致患者病情恶化甚至死亡，而恒河猴的免疫系统与人类相似，这将有助于研究人体免疫系统是如何应对COVID-19的。转基因小鼠模型实验小鼠是极为重要的动物模型，但可惜的是，普通小鼠不易感染SARS-CoV-2，因此需要构建专门的hACE2转基因小鼠。早在2003年非典爆发时期，杰克逊实验室便培育出hACE2转基因小鼠，但由于SARS的突然消失，相关的研究经费锐减，该实验室停止了这项研究。COVID-19疫情爆发后，杰克逊实验室迅速恢复了hACE2转基因小鼠的培育项目，并于上周繁育出第一批幼鼠，他们计划5月份开始为研究人员提供hACE2转基因小鼠模型。Cathleen Lutz对此表示：“我们已经在加快进度，但小鼠受孕妊娠需要时间。”杰克逊实验室美国华盛顿大学的病毒免疫学家Michael Diamond也在等候hACE2小鼠的名单之列，他领导的团队希望利用利用hACE2小鼠测试疫苗和抗体治疗的有效性，他们还将利用CRISPR技术寻找使老鼠更容易感染或更有抵抗力的基因在等待的同时，Michael Diamond及其团队正在开发其他的小鼠模型：他们试图用病毒作为载体，将hACE2基因导入小鼠体内；而在另一项研究中，他们用SARS-CoV-2感染了免疫系统缺陷小鼠。科学家们希望，SARS-CoV-2在这些小鼠体内反复传播后，能够获得变异，从而帮助它感染免疫系统健康的啮齿动物。Michael Diamond对此表示这一方法也适用于寨卡病毒——另一种老鼠天生不易感染的病原体。SARS-CoV-2动物模型仍有待进一步发展实际上，已经有实验室将hACE2小鼠模型应用于SARS-CoV-2的研究当中。北京协和医学院的病毒学家秦川领导的研究小组在预印本 bioRxiv 上发表的论文描述了该模型的SARS-CoV-2感染的初步结果：hACE2小鼠与恒河猴相似，似乎只患上轻微的疾病，体重减轻，出现肺炎的迹象，但并不严重。此外，研究人员还确定了被感染hACE2小鼠的免疫反应，这可能可以指导疫苗的开发。秦川表示hACE2小鼠将有助于对抗SARS-CoV-2。在一项未发表的研究中，他的团队发现了几种可以抑制SARS-CoV-2复制和减少动物体重减轻的药物。美国爱荷华大学冠状病毒学家Stanley Perlman对此评论：只出现轻微感染的动物可能对测试药物和疫苗有用，但它们可能不能帮助科学家了解更严重的病例。Stanley Perlman已经在考虑开发其他小鼠模型来更好地模拟重症COVID-19病例。总而言之，SARS-CoV-2相关的动物模型正在积极的培育研发当中，目前，在恒河猴、hACE2转基因小鼠和雪貂等动物模型当中已取得较好的成效，这将有助于加快药物和疫苗的研发。但值得注意的是，这些动物模型仅表现出SARS-CoV-2感染的轻微症状，科学家仍需要开发新的动物模型来模拟重症COVID-19病例，帮助拯救危重症患者。